FDA新药许可申请、审核及管理简介

　　在食品及药物管理局（以下简称FDA）管辖之内，药物审评及研究中心（ Center for Drug Evaluation and Research，简称CDER）专司新药之审核。

　　该中心之下分成二室：新药物审评第一室（office of Drug EvaluationⅠ）新药物审评第二室（office of Drug EvaluationⅡ）。新药审评第一室管辖五个药物科，新药审评第二室则管三个药物科，在这八个药物科内，每一科约有30～5O名专门人员负责各项新药审评工作，整个药物审评及研究中心是一个庞大的组织，而新药申请及审评整个过程繁杂，必须逐步进行。

　　药物审评及研究中心（Center for Drug Evalution and Research，CDER）之组织说明如下：

　　1.秘书室（Executive Secretariant Staff）

　　2.总务室（Office of Management）

　　（l）药物资记中心（Drug Information Resource）

　　（2）医学图书馆（Medical Library）

　　（3）总务及王计（Management and Budget）

　　（4）资讯系统设计（Information System Design）

　　3.专业进修室（Professional Development）

　　4.顾问团（Advisors and Consultants Staff）

　　5·前导性新药审评（Pilot Drug Evaluation）

　　6.非处方药审评室（office of OTC Drug Evaluation）

　　（1）单篇非处方药审评室（MonograPh Review Staff）

　　（2）非处方药政策性科（OTC Drug Policy Staff）

　　（3）医学审评科（Medical Review Staff）

　　7.非专利处方药室（office of Generic Drugs）

　　（1）化学第一科（ChemistryⅠ）

　　（2）化学第二科（ChemistryⅡ）

　　（3）生体相等性科（Bioequivalence）

　　8.研究发展室（Office of Research Resources）

　　（1）研究及试验科（Research and Testing）

　　（2）药品分析科（Drug Analysis）

　　（3）生体药学科（ Biopharmaceutics）

　　（4） 临床药理科（Clinical pharmacology）

　　9.新药标准室（Office of Drug Standards）

　　（l）新药市场广告及信息科（Drug Marketing，Advertising and Communications）

　　10.新药合法性室（Office of Compliance）

　　（1）新药信息科（Drug Labeling Compliance）

　　（2）新药品质审核科（Drug Quality Evaluation）

　　（3）新药产品及制造品质科（Mahufacturing and Product Quality）

　　（4）科学性侦查科（Scientific Investigations）

　　（5）新药管理科（Regulatory Affairs）

　　11.新药流行学及统计生物学室（Office of Epidemiology and Biostatistics）

　　（1）流行学及监视科（Epidemiology and Surveillances）

　　（2）生物统计科（Biometrics）

　　12.新药审评第一室（Office of Drug EvaluationⅠ，ODEI）

　　（1）心脏药物科（Division of Cardio－Renal Drug Products）

　　（2）神经药物科（Division of Neuropharmacological Drug Products）

　　（3）肿瘤肺药物科（Division of Oncology and Pulmonary Drug Products）

　　（4）影像、手术及牙药物科（ Division of Medical Imaging Surgical and Dental Drug Products）

　　（5）胃肠及凝血药物科（Division of Gastrointestinal and Coagulation Drug Products）

　　13.新药审评第二室（Office of Drug Evaluation Ⅱ， ODE Ⅱ）

　　（1）新陈代谢及内分泌药物科（Division of Metabolism and Endocrine Drug ProductS）

　　（2）抗传染药物科（Division of Anti-Infective Drug Products ）

　　（3）抗病毒药物科（Division of Anti—Viral Drug ProductS）

　　二、新药申请

　　（一）药物的定义

　　依据联邦食品药物及化妆品法第二章第 201节，药物的定义如下：

　　l.美国药典，同种治疗法药典，或者国家处方集（National Formulary）中所列的物质。

　　2.任何物质用于人或动物以利诊断、治愈、治疗、预防疾病。

　　3.任何物质用于改变人体或动物构造或功能。

　　4.任何物质属于上述1、2或3的一部分。

　　药物定义范围广泛，本文着重于人用新药，不包括生物制剂在内。

　　（二）新药申请手续

　　新药申请可分为两个阶段，即新药临床试验申请。（Investigational New Drug Application，简称IND）及新药上市许可申请（New Drug Application，简称NDA）。

　　1.新药临床试验申请 （IND）

　　一般新药试验申请的目的是请求FDA核准进行第一次人体临床试验，不管是否已 在美国之外其他各国进行人体试验，只要是在美国申请，需填Form FDA1571表。及Form FDA1572表。

　　新药试验申请所提出的内容应包括新药的物理化学性质、临床前（preclinical）或非临床（nonclinical），以及健康志愿者（healthy volunteer）或病人使用的经验［若是已在美国以外之国家取得人体试验结果，最重要的资料是第一次在美国进行人体试验的计划书 （clinical protocol）］。进一步说明，新药试验申请至少应包括下列资料：

　　（1）药物的化学名称、分子式、构造、投药方式（口服、注射或其他方法），如无商标名称trade name）亦可先用公司暗码名称（code name）代替。

　　（2）主要成分及所知之非主要成分（没作用的成分）及所测得之杂物（impurities），并列出成分组成。

　　（3）供应药物公司的地址。

　　（4）药物来源，工厂设备（facilities）及质量控制（controls）的资料以说明如何制造、包装等，以确保药物的认定（identity）、效力（strength）、质量（quality）及纯度（purity）。

　　（5）所有临床前之动物药理实验、毒性试验资料、动物毒性试验，须遵照优良实验室规范（GLP）。若未遵照是项规定，则应加以说明。

　　（6）一份依据临床前动物实验的结果—确定该新药物第一次用于人体实验相当安全（reasonably safe）的声明。

　　（7）一份提供所有相关资料—包括其可能发生副作用之临床研究员手册（Clinical Investigator‘s Brochure）。

　　（8）一份第一次在美国进行人体试验计划书（Protocol）—该计划书应阐明实验目的、实验手续、药物授予法、参加实验者合格条件及不合格条件（ inclusion and exclusion criteria）、处理特别反应或过度反应之方式、实验室血液及尿液检查等。

　　（9）一份说明书（包括提供学历、经历及医学经验等文件）—证明医生及专业人员有足够能力执行人体试验。

　　（10）经过研究机构审评委员会（Institutional Review Board）的核准，进行人体试验计划之文件。

　　（11）一份同意于向FDA提出人体试验申请日起30天开始进行人体试验之声明书。

　　正如Form FDA1571规定，除非经FDA特准，一般而言， FDA收到新药试验申请日起30天内是不能进行人体试验的。新药试验申请送达相关的药物审评科评审后，如无问题， FDA也不会通知公司，亦即新药试验公司于30天期限未收到FDA通知有任何异议（objection）时此新药试验申请（IND）即开始生效（in effect）。换言之食品药物管理局并非“核准”（Approve）IND，而是“反对”而已。如FDA对该新药申请之临床试验持不同意见，则有临床试验暂缓进行（Clinical hold）之判定，此时公司应充分合作，而补足FDA所要求的资料或实验。

　　新药试验如无法确定向FDA那一科（Division）申请时，可先以电话查询。如申请之新药试验有两种药物，一般依具主要疗效（Primary mode.fuction）之药物来决定。如药物与生物制剂（biologics）或医疗器材（medical device）合并使用时，大致亦依主要疗效（Pri－mary mode fuction），或经过不同的中心（CDER，CBER或CDRH）讨论而决定管辖权，详细情况请参考，Federal Register， Docket No.91N—0257 Vol 56， No. 225 November 21，1991.

　　2.新药试验进行之阶段（IND phase）

　　（1）当新药试验申请（IND）开始生效后，人体试验即由第一阶段逐步进展到第二阶段、第三阶段。

　　A.第一阶段（phase1）：试验对象一般是健康的志愿者，有时是住院的病人，人数可 由数名（5名～10名）到50名左右。主要目的是试验人体能忍受的剂量及发现可能的副作 用，初期的药物动力学（pharmacokinetics）药物在人体之吸收、分布、代谢、排出等试验也一并进行。

　　B第二阶段（phase 2）：以少数患者（至少100名）为对象，主要目的是为了解该药可能之疗效，亦即临床药理研究以确定药的用途、短期毒性，无反应者（nonresponder），及可一能的药物相互作用（drug interaction）。

　　C.第三阶段（Phase 3）：对象是多数的病患，人数在数百人或上千人，此阶段的试验多数需在医学中心（multicenter trials）进行。这一阶段的试验，可找出适当的疗效剂量 （optimal dose range），可与安慰剂（placebo）比较或与有效对照剂（active rdference drug） 比较，大都需以双盲试验（ double－blind test）进行，且较长期服药的副作用、不良作用及 与其他药物相互作用等，都可在此阶段中发现。此第三阶段是整个新药试验主要的试验， 因此试验的设计应与FDA协商，通常是在第二阶段完成以后，征求FDA的咨询（end of phase3 meeting）。

　　（2）新药试验申请（IND）生效后，当人体试验一个又一个阶段进行时，非临床试验（nonclniclstudies）也须同时进行。因为非临床试验是以动物来评估药物在人体的安全性，听包括的项目及试验的长短应在相关人体试验之前进行：譬如药物对生殖能力及系统的作用须先完成后，才可以进行包括女性健康志愿者或病患之人体试验。非临床试验可包括以下项目：

　　A.急性毒性试验

　　B.亚急性毒性试验

　　C.长期毒性试验

　　D.致癌性试验

　　E.致突发性试验

　　F.生殖试验

　　a.生殖力影响试验

　　b.致略性试验

　　c.围产期及产后毒性试验

　　G.抗原性试验

　　H.药物依赖性试验

　　1.溶血性试验

　　J.血液共容性试验

　　K.动力学及毒性试验

　　L.其他特别设计之毒性试验

　　除上述的毒性试验外，非临厌试验包括下列各项：

　　A.药理实验

　　B.药物动力学实验

　　C.药理／药物动力学实验

　　D.药物之吸收、分布、代谢及排出实验

　　3.新药之由请（New Drug Application，NDA）

　　当人体试验第三阶段完成，所需非临床试验已告结束，则可检具一套资料，向FDA申请新药上市许可之核准，同时需填Form FDA356表。

　　NDA申请时应具备下列条件：

　　（1）申请信函（cover letter）一份，必须说明申请理由、药物的用途、所附资料内容，并指出临床或非临床方面值得注意的结果。

　　（2）申请内容目录（index）一份，必须清楚易懂，以利审核。

　　（3）摘要（summary）一份，说明该药物所有的安全性及有效性（safety and effectiveness）。

　　（4）化学部分（制造及品质），所提供之有关资料应包括下列各项：

　　A.阐明以下资讯

　　a. 药的本质（drug substance）

　　b.药的产品（drug Product）

　　c.安慰剂（Placebo）

　　d.药品标示（labeling）

　　e.环境影响评估（environmental analysis）

　　B.详述以下项目

　　a. 药的认定（drug identity）

　　b.药的效力（drug potency）

　　c.药的品质（drug quality）

　　d.药的纯度（drug purity）

　　（5）化学制造及质量管理方法之确定（methods validation package）

　　（6）药品提示（Labeling）

　　（7）非临床药理及毒理学资料—此一部分中的药理学资料因为不受优良实验室作业规范之管辖并与药的毒性无关，故较易撰写；毒理学方面的试验则需依照优良实验作业规范执行且项声明是否依该规范进行。毒理实验结果解释很可能因人而易，如有较特殊的发现，应请专家协助撰写特别评估报告。有关非临床毒性试验包括下列项目：

　　A.急性毒性试验（acute toxicity Studies）

　　B.亚急性毒性试验（subchronic toxicity studies）

　　C.长期毒性试验

　　D.致癌性试验（carcinogenicity Studies）

　　E.致突发性试验（mutagenicity studies）

　　F.生殖试验（reproductive toxicity Studies）

　　a.生殖力影响试验（fertility and general reproductive performance studies；segment1 Study）

　　b.催畸性试验（teratogenicity study；segnent 2 study）

　　c.围产期及产后毒性试验（peri－and post－natal toxicity study）

　　G.抗原性试验（antigenicity Studies）

　　H.药物依赖性试验（dependence studies）

　　I.溶血性试验（hemdytic effect studies）

　　J.血液共容性试验（blood compatibility studies）

　　K.毒理动力学试验（toxicokinetic studies）

　　（8）人体动力学（human Pharmacokinetics）及生体可用率（bioavailability）

　　（9）细菌学研究资料

　　（10）临床试验结果

　　（11）最新药物使用之安全报告（Safety Update Report）

　　（12）个案资料（Case Report Forms）之整理（Tabulations）

　　（13）个案资料

　　（14）专利权之资料

　　因人体试验结果及有关资料颇多，最近有电脑辅助的新药上市许可申请（CANDA，Computer-Assisted New Drug Applications），详情请参照 CANDA Computer Guidance.另外一般新药上市许可申请者也须准备一份核准基准摘要（Summary basis of approval），供食品药物管理局参考或修改，以节省审评时间。

　　三、新药之审评

　　（一）新药试验申请（IND）之审评

　　这阶段的审核是针对第一次用于人体，或是第一次在美国作人体试验。IND审评申请新药主要的依据来自动物药理及毒理实验结果，以及依据第一次人体试验的结果来判定是否有足够的药理实验及毒性试验资料，另外在化学方面则注重该新药是否具有稳定性（stability），是否渗有其他有害的杂物（impurities），或具不合规定的非有效成分（inactive ingredients）等。

　　毒性试验须注意在高剂量时可能产生的毒性，因此毒性试验结果发现有毒性是寻常的事，FDA将依据该药物用药方式（剂量、投与时间、那一类病患等）以评估该药物是否利多于弊，亦即了解其优点及其危险性。这种利与害之分析（benefit and risk analysis）是新药试验申请的关键。

　　如某些动物毒性实验在美国本土以外地区进行，而该试验并未遵循优良实验室作。业规范（GLP）的手续，一般都会有麻烦并会受到反对。另申请时附有自美国本土以外完成的人体试验资料，一般可使此种新药试验申请较容易通过。

　　如果申请新药所提供之材料不足，或药物毒性太大，FDA不同意该项申请案，一般的答复是要求暂缓执行人体试验（Clinical Hold），以便公司再补充相关实验或再提供必要的资料。

　　如果提供的材料过多，FDA无法在30日内评估完成，一般也作暂缓执行的判定。

　　此阶段之审评主要是由FDA的药理专家（pharmacologist）及化学专家（chemist）执行，而医学专家（medical office）花费时间较少。

　　新药（IND／NDA）审评之结构

　　虽然为数不多，但是也有新药试验申请被FDA否定的例子，究其原因是该新药毒性太大，具不回复性毒性（irreversible toxicity），或者化学方面的严重问题，譬如药物稳定性不够纯或不合格的成分。

　　（二）新药上市许可申请（NDA）之审评

　　此阶段之审评一般由药理、化学、医学、统计、药物动力、细菌学等不同专业人员成立一审核小组审评，此项工作由消费者安全官（consumer safety officer）简称CSO统筹连络。

　　第一步是由消费者安全官检查所送资料是否完备，如果不全，很可能被拒绝送审。

　　第二步是由各专业人员审核撰写冗长的报告并决定其可核准性，各专业人员的报告再由其小主管（ supervisors）同意或修改，然后上达该药物审核科的科长（ division director），转呈再上一级审核室主管（office director）。

　　第三步FDA召集咨询委员会（advisory committee），公开详细讨论实验结果及正反意见。

　　依法令规定，整个NDA审核过程应于180天内完成，但事实上，因大部分新药上市许可申请之资料过多，且大部分都有问题，故往往无法在规定时间内审核完成。

　　在动物毒性试验方面，一般较注重药物对生殖系统不良的作用，以及致癌性的结果；美国FDA并无明文规定非进行致突变性（Mumgenicity）的实验不可，然而，日本及欧洲均须进行该项实验。因此该局总有机会评估该药致突变性的可能，而且该部分可与致癌性试验一起评估。

　　最近对于致癌性试验结果之评判产生很多问题，包含食品与药物管理局本身审核人员所使用标准不一，因此FDA成立一新的咨询会称之为药物致癌性评估委员会（Carcinogenicity Assessment Committee，简称CAC），该委员会由局内专业小主管、审核室特别助理（Assistant Director in pharmacology to the office Director）以及联邦政府内可找到的专家共同评估。该委员会会议不对外公开，因此申请公司最好聘请专家提供完善之有关资料。

　　临床试验方面的审核颇为费时，牵涉到统计学、试验计划以及人体药物动力学（Human pharmacokinetics）的问题，这些问题应该经常与FDA保持连络，逐步准备，—一解决。

　　咨询委员会（Advisory Committee）的结论不具法律效力，但一般而言该局会接受该委员会之建议，很少有不同意的情形。因此咨询委员会的会议不能等闲视之。申请公司需请专家针对问题预做准备，当NDA审核结束，FDA将发给申请公司一封核准信函（ Approvable Letter）并说明所需补充之资料或手续，侯该补充手续或资料，经FDA同意后，始可寄发新药上市许可核准书，而该公司得据以将该新药上市及销售。